文章標題：Self-synergistic effect of Prussian blue nanoparticles for cancer therapy: driving photothermal therapy and reducing hyperthermia-induced side effects

第一作者：Xue Xie, Wei Gao

通訊作者：Yuanyi Zheng, Xiaojun Cai, Jianrong Wu

通訊單位：上海交通大學附屬第六人民醫院上海超聲醫學研究所（超聲醫學科）

論文導讀：

光熱療法(PTT)因其具有非侵襲性、深層組織滲透和時空選擇性的治療優勢在癌癥治療領域引起了廣泛關注。然而，在光熱治療期間活性氧物質的過度產生可能對腫瘤周邊的健康組織造成不可逆的損傷。同時，光熱治療激發炎癥反應，從而可能引起腫瘤的復發及轉移。因此，開發有效的策略來減少光熱治療的不良反應，對光熱療法的進一步發展至關重要。于此，上海市第六人民醫院超聲醫學科鄭元義教授課題組提出了一種“納米材料的自協同效應”新概念，即單組分納米材料利用其自身內在特性來增強治療的正向作用，同時降低治療的副作用。在這項研究中，作者使用普魯士藍納米粒作為示例討論了“納米材料的自協同效應”，所設計的普魯士藍納米粒具有良好的光熱轉化性能、活性氧清除特性和抗炎特性，克服了光熱治療期間炎癥反應和熱應激誘導的活性氧的問題。普魯士藍納米粒的自協同效應促進了其進一步向臨床轉化的應用發展。“納米材料的自協同效應”新概念的提出能激發研究者們探索和利用材料自身的內在特性打開癌癥或其他疾病治療的新途徑。

研究進展：

在光熱治療中，光熱殺死癌細胞的同時誘導炎性因子的釋放可能激活殘留癌細胞的促生存基因，以及熱擴散過程中產生的過量活性氧（ROS）將損傷周圍健康組織的不良反應是光熱治療往臨床進一步發展急需解決的問題。目前已報道的研究是將具有光熱材料與抗炎或清除ROS的材料復合在一起達到光熱治療和抗炎或/和清除ROS的功能。然而，這些多組分體系涉及復雜的合成過程和高昂的成本。更重要的是，很少有研究同時關注光熱治療期間的抗炎和清除過量ROS。基于此，該研究團隊以普魯士藍納米粒(PBs)為例，提出并討論了“納米材料的自協同效應”的概念(圖1)。PBs具有良好的光熱轉化性能、清除ROS和抗炎作用。其固有的ROS清除特性可防止因PTT相關的熱應激而產生過量ROS。同時，靜脈注射的PBs通過其固有的抗炎特性下調炎性細胞因子的釋放。該策略克服了PTT過程中的炎癥反應和熱應激誘導的ROS問題，從而達到光熱治療/減輕其副反應的癌癥高效光熱治療模式。

圖一 普魯士藍納米粒的自協同效應示意圖

首先，該團隊通過水熱合成法合成普魯士藍納米粒(PBs)，PBs具有類圓形形貌、均勻的尺寸和良好的分散性（圖2 a-b），其平均流體動力學粒徑約為110 nm（圖2 c）。PBs的近紅外吸收光譜顯示在700 nm處有較寬的吸收峰（圖2 d），光熱升溫曲線顯示隨著PBs溶液濃度增加溫度也逐漸升高（圖2 e），表明所制備的PBs具有良好的光熱轉換性能。在日常長期儲存中，PBs在水和生理鹽水中粒徑無明顯變化，PBs在水和生理鹽水中分散良好，能夠長時間保存（圖2 f）。體外實驗結果顯示PBs清除?OOH、H2O2和?OH的能力呈PBs濃度依賴性，PBs具有類SOD、CAT活性以及·OH等自由基清除能力（圖2 g-i）。

圖二 普魯士藍納米粒的體外表征、性能測試

隨后，研究人員通過誘導小鼠炎癥模型來研究PBs在調節炎癥和氧化應激中的作用。與炎癥組（陽性對照）相比，PBs處理后的ALT和AST水平顯著降低，這表明PBs具有保護肝細胞免受損傷的能力(圖3a, b)。此外，相對于炎癥組肝臟和脾臟ROS升高，PBs處理組ROS水平與對照組相似 (圖3c-f)。通過TUNEL染色及其定量分析顯示在不同治療后PBs可以減少炎癥因子以及降低ROS水平(圖3h-j)。

圖三 普魯士藍納米粒對ROS和炎性細胞因子的清除作用

最后，在小鼠乳腺癌體內治療實驗中，各組腫瘤區域光熱升溫曲線（圖4a）、腫瘤生長曲線（圖4b）、H&E和Ki-67染色（圖4e）表明，PBs在808 nm近紅外激光照射下達到了良好的腫瘤光熱治療效果，靜脈注射PBs可下調血清中炎性細胞因子IL-6和TNF-α的表達（圖4c, d）。

PTT中PBs對癌癥的自協同效應有效地解決了PTT期間炎癥反應和熱應激誘導的ROS的問題，這是由于其光熱轉換、清除ROS和抗炎癥的三個內在特性，從而增強PTT的效果并減少副作用(炎癥反應和熱應激誘導的ROS)（圖4f）。

圖四 體內異種移植瘤模型高效光熱治療

總結與展望：

上海交通大學附屬第六人民醫院上海超聲醫學研究所（超聲醫學科）團隊針對光熱治療中炎癥以及過量ROS產生引起副反應的問題，提出了“納米材料自協同效應”的概念，并以普魯士藍納米粒（PBs）為例闡述了其在腫瘤治療中的應用。PBs的這種內在性能可以實現高效PTT，同時可以減少PBs介導的PTT的副作用，這一有效的策略結合了光熱-抗氧化和光熱-抗炎策略，解決了光熱療法向臨床發展中的瓶頸問題。PBs自身協同作用的發現促進了其進一步的臨床轉化。更重要的是，“納米材料的自協同效應”的概念可能對進一步探索材料的內在屬性，以增強其積極作用和/或減少副作用的未來發展方向提供一個新的視角，促進納米藥物的轉化，并真正能發揮出在臨床實踐指導的作用。

論文信息：

Self-Synergistic Effect of Prussian Blue Nanoparticles for Cancer Therapy: Driving Photothermal Therapy and Reducing Hyperthermia-induced Side Effects

Xue Xie#, Wei Gao#, Junnian Hao, Jianrong Wu*, Xiaojun Cai*, Yuanyi Zheng* 

J Nanobiotechnology

10.1186/s12951-021-00819-2

原文鏈接：

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-021-00819-2